Освоение северных земель русскими переселенцами началось в XVI веке. В одной из летописей упоминается имя поморского промышленника Юрия Долгушина, который, находясь в пути на Мангазею, вынужден был в 1598 г. зимовать с отрядом в городке Надыме. На русских картах слово «Надым» появляется с конца XVII века. Река Надым отмечена в «Чертежной книге Сибири» С.У. Ремезова, изданной на рубеже XVII–XVIII в. в. На карте Тобольской губернии за 1802 год Надым фиксируется уже как значительный населенный пункт на левом берегу низовья р. Надым. Сегодня это место соответствует 32-му километру от устья, ученые-историки называют его Надымским городищем.

Во второй половине XIX в. по невыясненным пока причинам городок был заброшен. В это же время на территории сегодняшнего Надымского района возникли поселки Хэ и Нори, ставшие местами активной торговли русских и зырян с ненцами и хантами. В 1887 г. в Хэ был основан православный миссионерский стан, а в 1908 г. закончено строительство церкви — Никольского храма. На рубеже XIX–XX веков были также воздвигнуты часовни в Нори и в низовье р. Ярудей — левом притоке р. Надым. С этого времени и до 1930 г. село Хэ становится административным центром территории сегодняшних Надымского, Пуровского и Тазовского районов ЯНАО.

В последней четверти XIX века надымское побережье Обской губы стало крупнейшим центром сибирской рыбопромышленности. По размерам вылова сиговых, особенно муксуна, надымскому побережью в то время не было равных не только в России, но и в мире. Усилиями купцов Плотниковых, Корниловых, Александровых, Турковых и др. на побережье была создана довольно плотная сеть «рыбопромышленных заведений», отстоявших друг от друга на десять-двадцать километров. Каждое заведение представляло собой комплекс, включавший бараки для рабочих, избу приказчика, магазин, рыбозасолочный сарай, склад. На их основе возникли поселки Ныда и Кутопьюган, фактория Хоровая. С развитием рыбопромышленности и торговли росли доходы коренных жителей, дешевели товары.

Кризис надымской рыбопромышленности и местной торговли пришелся на двадцатые годы двадцатого века. До начала «сплошной коллективизации» несколько лучше обстояло дело с оленеводством. В 1929 г. в среднем течении реки Надым, на ее правом берегу был построен центр надымского оленеводческого совхоза, первого в Ямало-Ненецком национальном округе (сегодня здесь располагается Правобережная территория города Надыма). В 1934 г. совхоз расформировали, и Надым превратился в факторию — место скупки пушнины и продажи товаров коренному населению.

С 1942 г. на месте фактории силами «раскулаченных» спецпереселенцев началось строительство поселка. В 1949 г. переселенцы были вывезены из Надыма в связи с началом строительства железнодорожной трассы Салехард — Игарка. Засекреченная стройка велась силами заключенных и именовалась в документах как «Строительство 501/503». На новом месте, в нескольких километрах от созданного в военные годы поселка, появилась станция «Надым". В 1953 г., после смерти Сталина, строительство железной дороги было прекращено. В 1968 г. в связи с открытием месторождения природного газа «Медвежье» началось строительство нового Надыма. В 1972 г. он получил статус города и стал районным центром.